Thèse Rôle de l'Interféron- dans l'Établissement d'Un État Épigénétique Permissif à l'Initiation Tumorale Mammaire H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Aix Marseille Université École doctorale : Recherches Biomédicales Laboratoire de recherche : CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille Direction de la thèse : CHRISTOPHE GINESTIER ORCID 0000000274773837 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-04T23:59:59 Les stratégies de dépistage du cancer du sein ont accru la détection de lésions prénéoplasiques. Cependant, l'incertitude concernant leur progression vers un carcinome invasif expose à un risque important de surdiagnostic et de surtraitement. Mieux comprendre les toutes premières étapes de l'initiation tumorale mammaire est donc essentiel pour améliorer la prévention et la stratification des patientes.

Notre laboratoire étudie comment le priming épigénétique favorise l'émergence d'états cellulaires anormaux associés à une susceptibilité accrue au cancer du sein. En utilisant des inhibiteurs des bromodomaines (BRDi) pour perturber l'organisation de la chromatine dans des cellules épithéliales mammaires humaines (HME), nous avons montré que le remodelage épigénétique altère l'homéostasie cellulaire et augmente la proportion de cellules souches mammaires.

Afin d'évaluer si cette perturbation accroît la susceptibilité à la transformation oncogénique, nous avons introduit la mutation PIK3CA^H1047R. Après xénogreffe dans le tissu adipeux mammaire humanisé de souris NSG, les cellules HME-PIK3CA^H1047R forment des structures fibrokystiques bénignes, tandis que les cellules HME-BRD4i-PIK3CA^H1047R développent des tumeurs invasives. Ces résultats démontrent qu'un priming épigénétique est suffisant pour augmenter la susceptibilité tumorale lors d'une activation oncogénique.

Des analyses CUT&RUN-seq (H3K4me1, H3K27ac) ont permis d'identifier environ 1 200 enhancers primés après inhibition de BRD4, devenant pleinement activés après expression de PIK3CA^H1047R et associés à 79 gènes surexprimés. Cet ensemble génique est fortement enrichi pour une signature pro-inflammatoire liée à l'interféron- (IFN-), suggérant que cette signalisation pourrait être un moteur du priming épigénétique tumoral.

Nous faisons l'hypothèse que la signalisation IFN- induit un état de priming épigénétique augmentant la susceptibilité des cellules mammaires à la transformation oncogénique, et que son ciblage pourrait constituer une stratégie d'interception précoce.

Le projet s'articule en trois volets complémentaires.

WP1 - Déterminer le rôle de l'IFN- dans le priming épigénétique tumoral.
Objectif : évaluer si l'exposition à l'IFN- est suffisante pour induire un remodelage épigénétique permissif.
Approche : prétraitement des cellules HME par IFN-, introduction de PIK3CA^H1047R, évaluation du potentiel de transformation (formation de colonies), validation in vivo par xénogreffe, et reconstruction du paysage des enhancers par CUT&RUN-seq afin d'identifier les enhancers primés induits par l'IFN-.
Résultat attendu : démontrer que l'IFN- induit un état épigénétique permissif à la tumorigenèse.

WP2 - Ciblage de STAT1 comme stratégie d'interception.
La signalisation IFN- repose principalement sur STAT1.
Objectif : déterminer si l'inhibition pharmacologique et/ou génétique de STAT1 empêche le priming épigénétique et réduit la transformation oncogénique.
Les effets seront évalués sur l'expansion des cellules à phénotype souche, le priming des enhancers et la capacité de transformation in vitro et in vivo.
Résultat attendu : valider STAT1 comme cible potentielle d'interception précoce.

WP3 - Pertinence clinique.
Objectif : analyser la signification physiopathologique de la voie IFN-/STAT1 au cours des étapes précoces de la carcinogenèse mammaire humaine.
Approche : analyse de jeux de données RNA-seq publics et corrélation de l'activité de la voie avec le risque de progression et les paramètres cliniques.
Résultat attendu : identifier la signalisation IFN- comme biomarqueur potentiel de progression précoce du cancer du sein. Les stratégies de dépistage du cancer du sein ont accru la détection de lésions prénéoplasiques. Cependant, l'incertitude concernant leur progression vers un carcinome invasif expose à un risque important de surdiagnostic et de surtraitement. Mieux comprendre les toutes premières étapes de l'initiation tumorale mammaire est donc essentiel pour améliorer la prévention et la stratification des patientes.

Notion connaissances scientifiques: Biologie du cancer, Épigénétique et régulation transcriptionnelle

Notion Biologie cellulaire et moléculaire: Culture de cellules, RtqPCR

Notion Bioinformatique: (Analyse de données RNA-seq,Intégration multi-omique (épigénome + transcriptome), Utilisation de R / Python (ou forte appétence pour apprendre))