Thèse Identification des Pilotes Prénéoplasiques Évolutifs du Foie Comme Candidats aux Dépistages Préventifs et aux Thérapies Ciblées. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Aix Marseille Université École doctorale : Recherches Biomédicales Laboratoire de recherche : CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille Direction de la thèse : Avais DAULAT ORCID 0000000230762132 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-15T23:59:59 Les événements cellulaires et moléculaires aux premiers stades du processus tumoral demeure largement inconnue, dû à une limitation du: diagnostic précoce, marqueurs précoces, systèmes d'imagerie sensibles pour détection de petits nodules, et le suivi longitudinal des lésions précoces chez les patients pour raisons éthiques. Les lésions prénéoplasiques chez les patients, comme dans les modèles animaux, présentent des comportements différents. Certaines progressent (évolutives), d'autres sont stables (quiescentes). La mise en évidence des caractéristiques moléculaires et de la composition cellulaire qui diversifient le devenir des lésions prénéoplasiques pourrait apporter des connaissances essentielles pour la prévention et traitement précoce du cancer. Nous abordons ce sujet en prenant comme modèle les lésions prénéoplasiques à l'origine du carcinome hépatocellulaire (CHC). Le CHC est aujourd'hui la 3ème cause de mortalité par cancer dans le monde, avec un nombre limité de biomarqueurs, notamment aux stades précoces, et d'options thérapeutiques. Nous avons modélisé l'initiation et l'évolution du CHC à l'aide d'un modèle génétique, la souris Alb-R26Met, qui développe spontanément des tumeurs hépatiques reproduisant plusieurs caractéristiques du CHC humain, dont l'hétérogénéité moléculaire et immunitaire ainsi que la résistance aux traitements. De plus, nous avons développé un système d'imagerie performant pour détecter les tumeurs et les suivre longitudinalement in vivo, basé sur la microtomographie à comptage de photons (PC-CT). Une cohorte de souris Alb-R26Met a été suivie par PC-CT afin de distinguer les lésions prénéoplasiques selon leur progression (évolutives ou quiescentes). Les lésions disséquées ont été dissociées pour : a) analyser la composition en types cellulaires tumoraux et immunitaires par cytométrie spectrale ; b) caractériser moléculairement les différents types cellulaires par séquençage d'ARN de noyaux uniques (snRNA-seq). Grâce à l'analyse bioinformatique de ces données, nous avons identifié une liste de gènes surexprimés dans les lésions évolutives vs quiescentes. Les principaux objectifs de ce projet de thèse sont les suivants :
1) Évaluer la fonctionnalité des gènes candidats prénéoplasiques hépatiques évolutifs.
2) Documenter la robustesse du blocage thérapeutique des gènes candidats prénéoplasiques hépatiques évolutifs et ses effets sur le microenvironnement tumoral.
3) Valider l'utilisation des gènes candidats prénéoplasiques évolutifs comme biomarqueurs potentiels pour le dépistage précoce.

La fonctionnalité des pilotes évolutifs potentiels sera mise en évidence de façon multidisciplinaire, allant de la recherche fondamentale (e.g., protéomique, voies de signalisation, interactomique/cooperation) à la recherche translationnelle (in vivo, bioinformatique, tissue microarray). De plus, nous utiliserons des approches complémentaires : 1) dans des hépatocytes immortalisés afin d'évaluer leurs propriétés tumorigènes chez la souris nude par xénogreffe ; 2) par transfection in vivo d'hépatocytes via injection hydrodynamique dans la veine caudale (HTVI) chez des souris immunocompétentes, afin d'évaluer également leur impact sur la composition en types cellulaires immunitaires et l'expression des points de contrôle immunitaire. L'utilité des gènes candidats prénéoplasiques pour le dépistage précoce sera déterminée sur des cohortes souris/patients par traitement bioinformatique de bases de données et coloration immunohistochimique de tissus fixés en paraffine (FFPE) (en collaboration avec des cliniciens). Pour les candidats sécrétés, nous utiliserons les techniques de spectrométrie de masse et ELISA. Enfin, l'efficacité thérapeutique du blocage des facteurs évolutifs sera étudiée à l'aide de cultures cellulaires, de modèles tumoraux et de souris. L'efficacité des traitements in vivo sera évaluée longitudinalement par bioluminescence non invasive, tomographie par contraste de phase (PC-CT) et échographie.

This project falls within the field of oncology, immunology, cellular signalling, pharmacology, and imaging, bridging fundamental and translational research.
About the Marseille Cancer Research Center (CRCM): Created in 2008, the CRCM brings together the four major players in research in the south-east of France: Inserm, Aix-Marseille University, CNRS and Institut Paoli-Calmettes. With over 450 staff in 22 teams, and 13 platforms the CRCM implements innovative research programs in the field of cancer, from the most fundamental aspects to human clinical research.
Established collaborations with clinicians at Saint Joseph Hospital and IPC (Marseille), and Humanitas (Milan), will ensure translatability of findings and accessibility to patient samples and clinical data.

-Biologie cellulaire : culture cellulaire, essais biologiques, immunomarquage sur des cellules et des tissus fixés.
- Expérience des techniques de biologie moléculaire et cellulaire.
- Biochimie : Western blot, immunoprécipitation.
- Compétences en microscopie (souhaitable) : Apotome et microscopie confocale.
- Expérience en cytométrie et trialle de cellules par FACS, analyses avec software OMIQ ou similaires
- Ouvert à l'utilisation de modèles de souris cancéreuses.
- Compétences en bioinformatique pour l'analyse des données (souhaitable/intéressé à acquérir des compétences).
- Capacité à travailler de manière indépendante et au sein d'une équipe.
- Excellentes compétences en communication scientifique et en anglais.
- Aptitude à faire des présentations scientifiques (en anglais).
- Esprit d'équipe au sein du laboratoire.