Thèse Rôle de l'Hétérogénéité des Niches Médullaires et des Cellules Souches Leucémiques dans la Résistance aux Traitements. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Aix Marseille Université École doctorale : Recherches Biomédicales Laboratoire de recherche : CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille Direction de la thèse : Michel AURRAND-LIONS ORCID 0000000283613034 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-05T23:59:59 Les progrès récents dans les technologies de cellules uniques ont mis en lumière l'hétérogénéité des cellules néoplasiques au moment du diagnostic, ce qui pourrait expliquer la réponse au traitement ou l'évolution de la maladie. Aucune des études n'a abordé l'analyse résolue à l'échelle de la cellule unique du microenvironnement de la moelle osseuse, ni l'organisation spatiale entre les cellules hématopoïétiques mutées et les cellules du BMME environnant. Cependant, nous et d'autres avons montré que les cellules souches leucémiques (CSL) expriment un phénotype pro-adhésif, ce qui suggère que ces cellules sont nichées dans des niches spécialisées du BMME. La question de savoir si ces cellules s'engagent dans une reprogrammation transcriptionnelle et métabolique pour devenir des cellules persistantes tolérantes aux médicaments (DTP) fait encore débat ; mais la découverte que la réponse au vénétoclax est associée à l'expression combinatoire des protéines de la famille Bcl2 par les CSL (ou similaires aux CSL) suggère que le stade de maturation des blastes et leur localisation dans des niches spécialisées ont leur importance.
Nous avons mis en place des modèles expérimentaux murins de LAM et de transcriptomique spatiale afin d'étudier la nature des niches CSL et CSL-like. Nous avons utilisé des modèles dépendants de la ménine (MLL-AF9) et indépendants de la ménine (FLB-1 : surexpression de Meis/Hoxa9) afin de pouvoir aborder la question de l'évolution des niches sous la pression d'un traitement par inhibiteur de la ménine. Les résultats préliminaires indiquent que des altérations communes et spécifiques des niches BMME sont identifiées dans les deux modèles.
Le projet de thèse consistera en : i) la caractérisation des niches LSC dans les deux modèles (déjà commencée), ii) la caractérisation de l'hétérogénéité des CSL chez les patients éligibles au traitement par inhibiteurs de la ménine et iii) l'étude de l'évolution clonale des CSL sous la pression de la ménine.
La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est causée par des anomalies génétiques complexes qui entraînent une hétérogénéité tumorale et rendent son traitement difficile. Historiquement, la LAM était traitée par chimiothérapie intensive et greffe de cellules souches. Les progrès récents dans la compréhension moléculaire de la maladie ont conduit au développement de traitements ciblés tels que le Venetoclax (qui inhibe la voie anti-apoptotique Bcl2) ou les inhibiteurs de la ménine qui diminuent l'expression des cibles de la ménine (gènes d'autorenouvellement des cellules souches). Malgré ces progrès, les indications permettant de déterminer l'éligibilité d'un patient à un traitement donné restent difficiles à établir et la justification rationnelle des combinaisons thérapeutiques fait souvent défaut en raison de nos connaissances limitées sur la dépendance des altérations des voies oncogéniques au microenvironnement de la moelle osseuse (BMME).
Le projet vise à mieux comprendre les mécanismes des voies oncogéniques entre les blastes leucémiques et le BMME environnant. Il nécessite de solides connaissances en hématologie fondamentale et s'appuiera en partie sur des modèles murins.

Nous recherchons une personne dynamique, capable de s'intégrer facilement au sein d'une équipe de recherche. Le ou la candidat(e) devra faire preuve d'initiative pour communiquer, y compris en dehors de son superviseur, afin d'obtenir des informations complémentaires sur le projet, des conseils sur les manipulations ou l'analyse et l'interprétation des données.
Les réunions d'équipe se déroulant en anglais, il est attendu que le ou la candidat(e) maîtrise les bases de l'anglais scientifique et s'efforce de communiquer efficacement, même si son niveau n'est pas parfait.
Sur le plan technique, nous recherchons des compétences en cytométrie en flux, en culture cellulaire et imagerie de fluorescence ; idéalement, une expérience pratique et un goût pour la bioinformatique sont souhaitables. Des formations complémentaires seront assurées par l'équipe pour renforcer ces compétences.