Thèse Etude de l'Impact de la Dysfonction Mitochondriale sur le Neurodéveloppement Précoce H/F - 13

Établissement : Aix Marseille Université
École doctorale : Recherches Biomédicales
Laboratoire de recherche : INMED - Institut de Neurobiologie de la Mediterranée
Direction de la thèse : Mathieu MILH ORCID 0000000224548543
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59

Les mitochondries sont des organites cellulaires essentiels, classiquement décrits comme les principales sources de production d'ATP, mais dont les fonctions dépassent largement le seul métabolisme énergétique. Elles participent activement à de nombreuses voies métaboliques et de signalisation cellulaire, incluant la régulation du calcium, le stress oxydatif et les processus apoptotiques (Spinelli & Haigis, 2018).
Les dysfonctionnements mitochondriaux sont responsables d'un ensemble de maladies rares, le plus souvent d'apparition pédiatrique, associées à une forte morbi-mortalité. Ces pathologies se caractérisent par une grande diversité de manifestations cliniques, avec une atteinte neurologique prédominante. Si certains symptômes apparaissent lors de situations de stress énergétique aigu conduisant à une décompensation métabolique, de nombreux patients présentent des troubles du neurodéveloppement préexistants, suggérant un rôle causal précoce du dysfonctionnement mitochondrial dans l'altération de la maturation cérébrale (Rahman et al 2023).
Au cours des dernières années, les mitochondries sont apparues comme des acteurs majeurs du développement neuronal. Les mitochondries neuronales constituent des organites spécialisés, compartimentés et hautement dynamiques, capables de moduler la signalisation neuronale, la plasticité synaptique et la survie cellulaire (Tong et al 2026). Des travaux récents ont mis en évidence leur rôle central dans la régulation du tempo développemental, montrant que la vitesse et l'amplitude du développement neuronal (croissance axonale, arborisation dendritique) sont directement influencées par l'activité mitochondriale (Iwata et al 2020, Iwata et al 2023). Ces données suggèrent que les mitochondries ne sont pas de simples fournisseurs d'énergie, mais des régulateurs actifs de la trajectoire développementale. Dans le cerveau en développement, les mitochondries jouent un rôle clé dans la synaptogenèse, la maturation des réseaux neuronaux et la plasticité cérébrale postnatale (Baum & Gama, 2021).
Parmi les populations neuronales particulièrement dépendantes du métabolisme mitochondrial, les interneurones GABAergiques périsomatiques, principalement ceux exprimant la parvalbumine (PV) occupent une place centrale. Ces neurones se distinguent par une activité de décharge rapide et soutenue, associée à une demande énergétique élevée, les rendant particulièrement vulnérables au stress métabolique (Kann et al 2016). Ils jouent un rôle fondamental dans l'organisation des réseaux corticaux et hippocampiques, notamment via la génération des oscillations gamma et des sharp-wave ripples, processus impliqués dans la mémoire et les fonctions cognitives supérieures (Kann, 2014). De nombreuses études ont mis en évidence l'implication de ces interneurones dans diverses pathologies neurodéveloppementales et neuropsychiatriques, soulignant leur pertinence dans l'étude des troubles du développement cérébral. De plus, des études neuropathologiques indiquent une vulnérabilité préférentielle des interneurones GABAergiques dans certaines encéphalopathies mitochondriales notamment POLG, MERRF et MELAS (Lax et al 2016),
Chez le rongeur, l'innervation axonale issue des interneurones perisomatiques PV surgit au début de la deuxième semaine de vie postnatale (Dard et al 2022). Cette phase développementale critique sur le plan anatomique est le substrat sur le plan fonctionnel, du clairsemage et d'internalisation de l'activité corticale, une séquence développementale majeure pour la formation des réseaux cognitifs (Dard et al 2022). Nous proposons qu'une altération métabolique de ces neurones PV au cours de cette période de développement pourrait avoir des conséquences à long-terme sur la trajectoire développementale des réseaux neuronaux.

Mitochondria are essential cellular organelles, classically described as the primary sources of ATP production, but whose functions extend far beyond energy metabolism alone. They actively participate in numerous metabolic and cellular signaling pathways, including calcium regulation, oxidative stress, and apoptotic processes (Spinelli & Haigis, 2018). Mitochondria form a dynamic network undergoing continuous cycles of fusion and fission, which are crucial for maintaining functional integrity and adapting to cellular demands (Youle & Van der Bliek, 2012; Tong et al., 2026).
Mitochondrial dysfunctions are responsible for a heterogeneous group of rare diseases, most often of pediatric onset, and associated with high morbidity and mortality. These disorders display a wide range of clinical manifestations, with predominant neurological involvement. While some symptoms arise during episodes of acute energetic stress leading to metabolic decompensation, many patients exhibit pre-existing neurodevelopmental disorders, suggesting an early causal role of mitochondrial dysfunction in impaired brain maturation (Rahman et al., 2023). More recently, severe neurological phenotypes have been described in patients carrying variants in genes involved in mitochondrial dynamics, such as DNM1L, MFF, or OPA1, further supporting a direct link between mitochondrial alterations and brain development (Verrigni et al., 2019; Shamseldin et al., 2012).
Over the past few years, mitochondria have emerged as key players in neuronal development. Neuronal mitochondria are specialized, compartmentalized, and highly dynamic organelles capable of modulating neuronal signaling, synaptic plasticity, and cell survival (Tong et al., 2026). Recent studies have highlighted their central role in regulating developmental timing, demonstrating that the speed and amplitude of neuronal development (axon growth, dendritic arborization) are directly influenced by mitochondrial activity (Iwata et al., 2020; Iwata et al., 2023). These findings suggest that mitochondria are not merely energy suppliers, but active regulators of developmental trajectories. In the developing brain, mitochondria play a critical role in synaptogenesis, neuronal network maturation, and postnatal brain plasticity (Baum & Gama, 2021).
Among neuronal populations with particularly high dependence on mitochondrial metabolism, perisomatic GABAergic interneurons-especially those expressing parvalbumin (PV)-occupy a central position. These neurons are characterized by fast and sustained firing activity, associated with high energetic demands, making them particularly vulnerable to metabolic stress (Kann et al., 2016). They play a fundamental role in the organization of cortical and hippocampal networks, notably through the generation of gamma oscillations and sharp-wave ripples, processes involved in memory and higher cognitive functions (Kann, 2014). Numerous studies have demonstrated the involvement of these interneurons in various neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders, underscoring their relevance in the study of brain developmental disorders. Furthermore, neuropathological studies indicate a preferential vulnerability of GABAergic interneurons in certain mitochondrial encephalopathies, including POLG-related disease, MERRF, and MELAS (Lax et al., 2016).
In rodents, axonal innervation from perisomatic PV interneurons emerges at the beginning of the second postnatal week (Dard et al., 2022). This anatomically critical developmental phase constitutes the functional substrate for cortical activity sparsification and internalization, a major developmental sequence underlying the formation of cognitive networks (Dard et al., 2022). We propose that a metabolic impairment of PV interneurons during this developmental window could have long-term consequences on the developmental trajectory of neuronal networks.

Pediatric mitochondrial disorders are frequently associated with neurodevelopmental impairment, suggesting early energy deficits alter brain circuit maturation. However, the critical time windows and cellular mechanisms remain poorly understood.
This project aims to determine the causal impact of transient mitochondrial dysfunction on hippocampal network maturation. Using mitochondrial optogenetics, we will induce reversible and cell-type specific mitochondrial depolarization in perisomatic interneurons during defined developmental stages.
The study will combine:
-in vivo photostimulation
-longitudinal calcium imaging
-automated neuronal tracking
-complementary electrophysiology
This work will identify critical windows of metabolic vulnerability and improve understanding of early mechanisms involved in mitochondrial encephalopathies.