Thèse Ciblage Actif de l'Arnm à l'Aide d'Outils de Nanomédecine Intelligents Dirigés par Psma pour un Traitement Personnalisé du Cancer de la Prostate Résistant aux Traitements H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Aix Marseille Université École doctorale : Recherches Biomédicales Laboratoire de recherche : CINaM - Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille Direction de la thèse : Palma ROCCHI ORCID 0000000243834684 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-04-26T23:59:59 Titre : Thérapie combinée par nanoparticules ciblant le PSMA pour le traitement du cancer de la prostate résistant aux traitements (TRPC)
Acronyme : PSMAnanoASO

Objectif du projet :
Développer et valider des nanoparticules ciblant le PSMA pour délivrer un oligonucléotide antisens (ASO) contre HSP27 et un inhibiteur de mTOR (Sapanisertib), afin d'améliorer l'efficacité antitumorale dans le TRPC. L'objectif est d'optimiser les formulations, de caractériser le trafic intracellulaire et d'évaluer l'efficacité et la toxicité dans des modèles précliniques (PDOs et xénogreffes).

Work Packages (WP)

WP1 - Synthèse et caractérisation des nanoparticules
WP2 - Modèles précliniques et biodistribution
WP3 - Trafic intracellulaire et échappement endosomal
WP4 - Efficacité antitumorale et toxicité

Livrables principaux
Nanoparticules PSMAnanoASO optimisées et caractérisées.
Biobanque PDOs fonctionnelle et modèles xénogreffés validés.
Données détaillées sur le trafic intracellulaire et l'efficacité des nanoparticules.
Évaluation complète de l'efficacité antitumorale et de la toxicité.
Publications scientifiques et présentation dans des conférences internationales. Le cancer de la prostate résistant aux traitements représente forme particulièrement sévère de la maladie, pour laquelle les options thérapeutiques restent limitées, incluant notamment les taxanes, les inhibiteurs de PARP (PARPi) et la radiothérapie interne vectorisée. Aucun de ces traitements ne permet à ce jour de prévenir l'évolution défavorable et inévitable de la maladie.
Les principaux défis et progrès dans ce domaine reposent sur le développement de combinaisons thérapeutiques, visant à améliorer l'efficacité tout en préservant autant que possible les tissus sains et les organes à risque. Le ciblage du PSMA, un récepteur membranaire surexprimé dans les cellules tumorales prostatiques, a déjà démontré son efficacité pour l'acheminement ciblé d'isotopes radioactifs.
Dans ce projet, nous exploiterons ce ciblage actif afin de co-délivrer un oligonucléotide antisens (ASO) et un inhibiteur de mTOR.

Notre projet a pour objectifs de :

1- Poursuivre le développement et la validation de nos nanoparticules décorées.
2- Valider l'encapsulation d'un inhibiteur de mTOR au sein de notre nanoplateforme.
3- Étudier la distribution subcellulaire de notre complexe nucléolipidique binaire fonctionnalisé (L-PSMA et L-ASO).
4- Évaluer l'efficacité antitumorale et la toxicité de nos nanoparticules (NP) à l'aide de modèles in vitro et in vivo. Work Packages

Work Package 1 (WP1). Synthèse chimique et caractérisation physicochimique des nanoparticules
Objectif : Synthétiser les nanoparticules (NPs), évaluer leur stabilité et optimiser leurs formulations.
Tâches :
- WP1.1 : Synthèse des NPs
Production des NPs ciblant HSP27-LASO et L-PSMA selon les protocoles établis dans le laboratoire.
- WP1.2 : Caractérisation physicochimique
Mesure de la taille par DLS et observation par microscopie électronique en transmission (MET/TEM).
- WP1.3 : Encapsulation de l'inhibiteur de mTOR
Intégration de Sapanisertib dans les co-NPs via microfluidique, suivi de l'évaluation de l'efficacité d'encapsulation.
Remarque : La synthèse des nucléolipides (NLs) étant déjà réalisée, l'objectif est de produire des quantités suffisantes pour caractérisation et expérimentations in vivo.
Work Package 2 (WP2). Biodistribution et évaluation préclinique des nanoparticules
Objectif : Étudier la distribution et l'efficacité des NPs ciblées dans les modèles précliniques.
WP2.1 : Biobanque d'organoïdes prostatiques (PDOs)
- Mise en place et caractérisation d'une biobanque d'organoïdes dérivés de tumeurs prostatiques.
- Optimisation des conditions de culture (Matigel-free, hydrogels synthétiques).
- Vérification de la conservation des caractéristiques morphologiques et moléculaires des tumeurs d'origine.
WP2.2 : Évaluation préclinique des NPs « froides »
- Test de l'efficacité et de la sélectivité des NPs PSMA-ciblées pour délivrer HSP27-LASO et inhibiteur mTOR dans les PDOs et modèles murins xénogreffés.
- Analyses : qRT-PCR, Western blot, viabilité, prolifération, apoptose, absorption cellulaire et localisation intracellulaire via cytométrie en flux et microscopie confocale.
- Évaluation in vivo dans des modèles de xénogreffes dérivés de lignées cellulaires et modèles PDX.
Work Package 3 (WP3). Trafic intracellulaire des nanoparticules
Objectif : Étudier l'internalisation et la libération des NPs dans les cellules.
Tâches :
- WP3.1 : Libération endosome-lysosome
Analyse de la localisation intracellulaire des NPs via marqueurs spécifiques, microscopie haute résolution.
- WP3.2 : Optimisation de l'échappement endosomal
Approches combinées (composés endolytiques tels que chloroquine et nigéricine) pour favoriser la libération des NPs.
Work Package 4 (WP4). Efficacité antitumorale et toxicité
Objectif : Évaluer l'efficacité et la sécurité des NPs encapsulant un inhibiteur de mTOR.
- PDOs : Mesure de la croissance, diamètre et marqueurs d'apoptose, comparaison NPs avec/sans mTOR inhibiteur.
- Modèles xénogreffés in vivo : Évaluation du volume et poids tumoraux.
- Toxicité : Suivi du poids, comportement des animaux, mesure des organes (foie, rate, reins) et analyses sanguines.

Un doctorant idéal pour ce projet serait un biologiste cellulaire/moléculaire avec une expérience en pharmacologie préclinique, à l'aise avec la manipulation de modèles cellulaires et animaux, la nanomédecine, et les techniques d'analyse de l'expression génétique et protéique. La curiosité et la capacité à apprendre des méthodes interdisciplinaires sont cruciales, car le projet combine biologie, chimie et biomatériaux.